Меню
  • Напишите нам
  • pochta@epiclabs.pro
+7(908)126-94-94 Перезвоните мне
24/7 Онлайн заказы
0 Избранное
0 Корзина

SARMs - Современные знания и клиническое применение

ВВЕДЕНИЕ

Рецептор андрогена (AR) относится к суперсемейству ядерных рецепторов стероидных гормонов, и связывание его эндогенных лигандов (т. е. тестостерона и дигидрокситестостерона) модулирует его функцию в качестве фактора транскрипции. Эффекты взаимодействия между AR и андрогенами сложны и варьируются в зависимости от пола, возраста, типа тканей и гормонального статуса. В то время как AR широко известен своей ролью в мужском сексуальном развитии и поддержании, он также оказывает важное влияние на плотность костной ткани, силу, мышечную массу, кроветворение, свертываемость крови, метаболизм и когнитивные способности.
Тестостерон и синтетические стероидные гормоны нашли много применений в клинических условиях. Можно в широком смысле классифицировать их эффекты как анаболические (увеличение плотности костной ткани, мышечной массы) или андрогенные (нарушение фертильности, вирилизация, акне). Несмотря на широкий спектр заболеваний, которые потенциально могут быть устранены с помощью добавок стероидных гормонов, их терапевтическое применение часто ограничивается из-за потенциальных побочных эффектов, включая эритроцитоз, гипертрофию предстательной железы, гепатотоксичность, ароматизацию эстрогена и атрофию яичек.. Использование терапии тестостероном при раке предстательной железы является предметом споров и обсуждалось в статье Джаннини и др.. Авторы приходят к выводу, что рак предстательной железы действительно зависит от тестостерона. Однако считается, что насыщение рецепторов андрогенов в предстательной железе происходит при субфизиологическом уровне тестостерона в сыворотке крови (60-120 нг/дл). Таким образом, ожидается, что повышение уровня тестостерона в сыворотке крови выше этой концентрации приведет к дальнейшей активации и активности андрогенных рецепторов. Нет убедительных доказательств, свидетельствующих о повышенном риске развития рака предстательной железы в условиях терапии тестостероном. Интересно, что Гравина и соавт.продемонстрировали значительное снижение опухолевого роста клеток рака предстательной железы при сверхфизиологических интрапростатических концентрациях тестостерона.
Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARMs) - это препараты с малой молекулой, которые могут оказывать различную степень как агонистического, так и антагонистического действия на АР в различных тканях. Их действия можно понять, рассмотрев предшествовавшие им селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS). Один SERM, широко используемый для лечения рака молочной железы, тамоксифен, действует как антагонист в молочной железе, агонист в костях и частичный агонист в матке. Тканеспецифичные эффекты этих агентов-это именно то, что делает их привлекательными, поскольку они могут быть адаптированы для решения конкретных медицинских проблем при минимизации побочных эффектов.
Основные лабораторные эксперименты были направлены на изучение и оптимизацию фармакодинамических и фармакокинетических свойств SARMs в соответствии с их желаемым местом действия. SARMs были химически сконструированы для более конкретной целевой функции AR в определенных тканях, минимизируя при этом побочные эффекты. Существует минимальное различие между структурой AR, но регуляторная среда каждой ткани позволяет SARMs обладать относительной тканеспецифичностью. Модели на животных были использованы для изучения влияния SARMs на скелетные мышцы как у эугонадных, так и у гипогонадных крыс. Животные модели мышечной дистрофии были использованы для исследования использования SARMs при мышечной патологии, демонстрируя обнадеживающие результаты. SARMs также были опробованы в качестве обратимых гормональных контрацептивов у крыс. В то время как все еще проводятся предварительные исследования, исследователи исследовали возможное применение SARMs при болезни Альцгеймера, раке предстательной железы, аденоме простаты и остеопорозе. SARMs начали изучаться на доклинической и клинической стадиях в качестве вариантов лечения связанной с раком кахексии, рака молочной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гипогонадизма. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний фазы 1 или фазы 2, в которых исследуется применение SARMs.
В этом обзоре мы представляем предысторию, механизмы, а также текущее и будущее клиническое применение SARMs. Мы также рассматриваем риски и преимущества SARMs и обсуждаем их потенциальную возможность неправильного использования.

МЕТОДЫ

Обзор литературы был проведен в базе данных PubMed/Medline с использованием терминов селективный модулятор рецепторов андрогенов, гипогонадизм, кахексия, рак молочной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и мышечная масса. Были включены как базовые, так и клинические исследования. В настоящее время продолжаются клинические испытания, перечисленные на www.clinicaltrials.gov также были рассмотрены те, которые расследуют SARMs.

ИСТОРИЯ SARMS

Улучшенное понимание селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERMS) и их механизмов действия в 1990-х годах, а также растущее использование тамоксифена при лечении рака молочной железы стимулировали интерес к аналогичным препаратам для модуляции рецептора андрогена (AR).  Несколько лабораторий начали работу по выявлению потенциальных лидеров и конкретных фармакофоров, причем ранняя работа была сосредоточена вокруг класса арилпропионамидов, идентифицированных из аналогов гидроксифлутамида в 1998 году. За последние 20 лет число исследуемых биоактивных САРМ продолжало расти, как и наши знания об их механизмах действия.
 

БИОХИМИЧЕСКИЕ И ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ

Как показала разработка и клиническое применение SERMS, таких как тамоксифен, ключевой характеристикой, лежащей в основе терапевтического потенциала SARMs, является их тканевая специфичность. Хотя заместительная терапия стероидными гормонами дает много преимуществ, она может быть связана с высокой частотой побочных эффектов, отчасти из-за широко распространенной и неспецифической активации АР во многих различных тканях. Наиболее основное различие в селективности тканей заключается между анаболическими и андрогенными эффектами стероидов и их аналогов, причем первые отвечают за трофические эффекты на кости и мышцы, а вторые оказывают влияние на развитие и физиологию мочеполовой системы..
AR функционирует как рецептор ядерного стероидного гормона. Его лиганд проникает в клетку, как правило, путем диффузии, и сталкивается с незанятым AR в цитоплазме. При связывании AR диссоциирует от цитозольных белков теплового шока и мигрирует в ядро, где он связывается с различными корегуляторными белками.  Затем комплекс взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК и действует как транскрипционный регулятор генов, реагирующих на андрогены. Сложный и специфичный для тканей процесс диктует транскрипционную и, следовательно, клеточную реакцию. Большая работа была сосредоточена на определении того, как различные SARMs достигают тканевой специфичности и частичного агонизма, хотя точные механизмы остаются неясными.
Hikichi и соавт. помог пролить свет на механизмы тканевой специфичностью в 2015 году, исследуя экспериментальные САРМ ЦАА-291. с помощью репортерных анализов, метод, чтобы оценить степень, в которой активирует фактор транскрипции генов-мишеней, следователи по сравнению дигидротестостерон (ДГТ) и ЦАА-291. в то время как почти идентичен Гену реакции наблюдались с помощью репортерных анализов на клетки скелетных мышц, ЦАА-19 агонистической активностью в клетках предстательной железы был примерно в два раза меньше ДГТ. Таким образом, несмотря на связывание с ARs в одних и тех же тканях, TSAA-291 проявлял другой клеточный ответ, чем DHT в предстательной железе. Это явление было частично объяснено демонстрацией того, что TSAA-291 приводил к набору другого кофактора в предстательной железе и, следовательно, к различным эффектам ниже по течению. Это наблюдение предполагает, что конформационные вариации в комплексах лиганд-AR, по крайней мере частично, ответственны за уникальные клеточные реакции. Это дополнительно подтверждается выводами Unwalla и др., воз продемонстрировала, что небольшие изменения в конформации SARM могут оказывать существенное влияние на активность. 
Действительно, AR-это модульный белок с дискретными доменами, ответственными за различные функции. AR максимально активен в различных тканях, когда лиганд способствует взаимодействию между N - и C-концевыми доменами AR. Это подтверждается наблюдениями, что мутации в AR, которые нарушают это взаимодействие, приводят к неполной вирилизации у пациентов. Шмидт и др. показали, что способность уменьшать N/C взаимодействия является отличительной чертой SARMs, которые проявляют антагонизм в андрогенных тканях. 
Таким образом, похоже, что способность SARMs сигнализировать через AR зависит от того, как их уникальные конформации взаимодействуют с функциональными доменами AR, и, в свою очередь, как эти домены взаимодействуют с клеточной регуляторной средой для целевой экспрессии ДНК. Учитывая, что каждый комплекс SARM-AR имеет различную конформацию и что ткани имеют уникальные паттерны экспрессии AR, уровни корегуляторных белков и регуляцию транскрипции, можно представить огромное разнообразие и потенциал для SARMs, специфичных для тканей и действия. На рисунке 1 показан упрощенный сигнальный путь, индуцированный SARM.

sarms
Рисунок 1:
Механизм сигнализации SARM.
Подобно андрогенам, SARMs проникают в цитоплазму, где вытесняют рецептор андрогена из белков теплового шока. После связывания они перемещаются в ядро и действуют как факторы транскрипции, связывая элементы ответа на андрогены (AREs). В зависимости от типа ткани и регуляторной среды клетки различные корегуляторные белки помогают определять и модулировать транскрипционный ответ. HSP = Белок теплового шока. AR = Рецептор андрогена. ARE = Элемент Андрогенной Реакции.

Учитывая сложные биологические действия стероидных гормонов и SARMs в зависимости от сродства к связыванию и степени агонизма и антагонизма при АР в различных типах тканей, для выявления SARMs с благоприятными биологическими и фармакокинетическими профилями используются высокопроизводительные методы скрининга. Например, Unwalla и др. недавно опубликовали новое соединение SARM на основе новой структуры цианопиррола, которое избирательно способствует росту мышц, обладая ограниченными андрогенными эффектами в орхидэктомированной модели крысы. Миллер и др.. сообщили на RAD-140, является мощным анаболическим САРМ с антагонистическим воздействием на предстательную железу и семенные пузырьки, качества, которые помогут хорошо подходит для лечения таких состояний, как аденома простаты при работе мышц и роста костей. Как будет обсуждаться, оптимизации тканевой специфичности и вниз по течению сигнализации расширяет возможности применения SARMs для контрацепции, остеопороза, кахексии, мышечной дистрофии, рака простаты и болезни Альцгеймера.
 

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ SARMS

МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ


SARMs перспективен для использования в качестве метода мужской контрацепции у животных. Экзогенный тестостерон влияет на сперматогенез через отрицательную обратную связь на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Чен и др. продемонстрировали, что введение SARM, C-6, заметно подавляло сперматогенез и снижало периферические уровни тестостерона при одновременном уменьшении размеров яичек и придатков. Аналогичные эксперименты Джонса и др. с использованием SARM S-23, в сочетании с бензоатом эстрадиола, продемонстрировали полностью обратимый эффект на подавление сперматогенеза и уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови.  Во время эксперимента четыре из шести крыс продемонстрировали полное отсутствие сперматозоидов в яичках, при этом в испытаниях на спаривание не наблюдалось беременностей. Как только лечение было прекращено, мыши восстановили фертильность со 100% последующими беременностями (6/6) в течение 100 дней после прекращения лечения. Примечательно, что S-23 также увеличивал мышечную массу, минеральную плотность костной ткани и уменьшал массу жира в мышиных моделях.


ОСТЕОПОРОЗ


Многие SARMs оказывают трофическое воздействие на кости. Ватанабэ и др. исследовал новый SARM, BA321, который проявляет связывание как с AR, так и с рецепторами эстрогена (ER) без андрогенных эффектов и может полностью восстановить потерю костной массы у орхидэктомированных мышей.  Это повышает вероятность того, что множество различных SARMs могут оказаться особенно эффективными в качестве вспомогательных средств при лечении остеопороза или других состояний, приводящих к неоптимальной плотности и минерализации костной ткани.


РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


Рак предстательной железы также может быть готов для решения SARMs. Пекка и др. недавно опубликованные данные мышь, показывая, что новый САРМ FL442, достигали высоких концентраций в тканях предстательной железы и действует как антагонист в АР раком предстательной железы (РПЖ) ячейка / м с эффективностью, сопоставимой с enzalutamide, является антиандрогеном используется в лечении кастрация упорный ППШ. в частности, FL442 сохраняется возможность предотвратить пролиферацию клеток даже в клеточных линиях с AR мутации, которая обусловливает стойкость к enzalutamide.  Аналогично, работа Шмидта и др.. сосредоточен на MK-4541, который индуцирует активность каспазы-3 и апоптоз в андрогеннезависимых AR - позитивных клеточных линиях рака предстательной железы, сохраняя при этом AR-и AR + клетки, не относящиеся к раку предстательной железы. Чисамор и др. также продемонстрировали, что введение MK-4541 приводило к снижению уровня тестостерона в плазме крови, вероятно, за счет AR-опосредованной передачи сигналов отрицательной обратной связи через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Эти результаты подтверждают перспективность SARMs в лечении заболеваний, устойчивых к абляции гормонов, за счет активации профилей экспрессии, индуцированных AR, которые токсичны для раковых клеток, избегая при этом негативных последствий традиционной антиандрогенной терапии.
Еще одним возможным применением SARMs в лечении рака предстательной железы является целенаправленная визуализация тканей. Учитывая, что AR экспрессируется на всех стадиях эволюции рака предстательной железы, меченные радиоактивным йодом SARMs, которые достигают высоких концентраций внутри предстательной железы, могут быть использованы для радиологической диагностики, особенно при метастатических заболеваниях. 


СЕКСУАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА


Андрогены имеют значительное влияние на половые функции у мужчин и женщин, то в соответствии с выражением AR в стороны мочеполовой системы обоих полов. , а сегодня лечение постменопаузального мочеполовой симптомы (ПГС) у женщин, как правило, сосредоточены на эстроген-терапия, исторически андрогенов и эстрогенов были использованы. Действительно, недавние двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания показали, что местное вагинальное применение дегидроэпиандростерона улучшает симптомы постменопаузы, включая диспареунию средней и тяжелой степени. В нескольких исследованиях оценивались эффекты местного применения вагинального тестостерона, начиная от снижения рН влагалища, увеличения количества лактобактерий и улучшения индекса созревания влагалища. Несколько клинических испытаний с использованием трансдермального тестостерона для лечения женской сексуальной дисфункции у женщин с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови показали улучшение сексуального желания, удовольствия и оргазмов. Например, лечение тестостероновыми пластырями у женщин с гипоактивным расстройством сексуального желания после двусторонней сальпингоофорэктомии увеличивало эпизоды удовлетворения сексуальных контактов и повышало сексуальное желание.

Учитывая доказательства, связанные с полезностью андрогенов в лечении ПГС и гипоактивного сексуального желания у женщин, SARMs представляют собой потенциально привлекательную будущую терапию. Действительно, исследования на овариэктомированных крысах показали, что лечение несколькими галогенированными кандидатами SARM (S-23, S-24, S-27) привело к значительному увеличению сексуальной мотивации, в то время как использование других SARMs привело к увеличению толщины миометрия до большей, чем контроль. Эти данные свидетельствуют о том, что SARMs могут быть разработаны для специфического воздействия либо на женское либидо, либо на репродуктивные органы. У мужчин мало споров вокруг критической роли тестостерона в мужском либидо и сексуальной функции. Многие испытания и исследования установили сексуальные преимущества использования экзогенного тестостерона для мужчин. Например, в когорте гипогонадных мужчин, получавших хронический гель тестостерона, показатели, количественно изобличающие сексуальное желание, удовольствие, качество эрекции и сексуальную активность, были заметно и устойчиво улучшены от базели ...Гипогонадные мужчины демонстрируют снижение различных когнитивных процессов, включая эпизодическую память, рабочую память, скорость обработки, зрительную пространственную обработку и исполнительную функцию. Эти функции частично регулируются областями мозга, которые модулируются AR.  Моффат и др. провел субанализ Балтиморского продольного исследования старения, в котором приняли участие 407 мужчин без деменции, за которыми наблюдали в среднем 9,7 года.  Испытуемые прошли медицинское, физиологическое и нейропсихологическое обследование, а также лабораторное тестирование на содержание общего тестостерона и глобулина, связывающего стероидные гормоны. Индекс свободного тестостерона был рассчитан на основе общего уровня тестостерона и глобулина, связывающего стероидные гормоны. Результаты показали, что более высокий индекс свободного тестостерона был связан с лучшими показателями зрительной и вербальной памяти, зрительно-пространственного функционирования, зрительно-моторного сканирования и снижением скорости продольного снижения зрительной памяти.

По мере того как мы продолжаем выяснять влияние тестостерона на когнитивные способности, мы можем понять, что SARMs однажды может сыграть определенную роль в лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Истощение андрогенов считается значительным фактором риска развития болезни Альцгеймера, а уровень циркулирующего тестостерона обратно коррелирует с уровнем β-амилоида(Aβ) в мозге пожилых мужчин. Андрогены подавляют накопление Aβ, повышая экспрессию неприлизина, который разрушает амилоид.  Акита и др. недавно было продемонстрировано, что новый SARM, NEP28, повышает активность непри-лизина в дополнение к системным анаболическим эффектам со сниженными андрогенными эффектами. 


МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ


Еще одна группа заболеваний, которым могут помочь вмешательства при САРМс, - это мышечные дистрофии. Пилотные исследования с использованием оксандролона у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (DMD) продемонстрировали увеличение мышечной массы и синтеза белка, но гепатотоксичность и побочные эффекты на половые органы были основными побочными эффектами, ограничивающими лечение. Cozzoli и др. продемонстрировали эффективность GLPG0492, нового SARM, в мышиной модели DMD. Группы мышей лечили GLPG0492, метилпреднизоном или нандролоном. Мыши, получавшие GLPG0492, показали сохраненные показатели бега, увеличение максимальной изометрической силы сокращения диафрагмы и уменьшение фиброза мышц. SARMs, назначаемый пациентам с СДВГ, теоретически увеличит мышечную массу и уровни синтеза белка, сопоставимые с уровнем, наблюдаемым при применении оксандролона, без побочных эффектов, не связанных с целью.


КАХЕКСИЯ


Одним из наиболее перспективных потенциальных применений SARMs являются состояния, при которых кахексия является следствием состояния заболевания или его терапии, включая ВИЧ, рак, иммобилизацию и хроническое применение глюкокортикоидов. У здоровых людей мышцы находятся в состоянии равновесия между разрушением и синтезом, и любое изменение скорости деградации или синтеза белка может способствовать атрофии или гипертрофии. Продолжаются усилия, направленные на выяснение клеточных механизмов, с помощью которых SARMs способствует анаболизму тканей. Шанкаран и др. использовали анализ фракционного синтеза мышечных белков в масштабе протеома, чтобы продемонстрировать, что лечение SARM на модели овариэктомированной крысы привело к увеличению синтеза сократительных белков, таких как миозин и актин, а также к небольшому, но значительному увеличению биогенеза мышечных митохондрий. Исследование GTx-024 (Энобосарм), проведенное Дюбуа и др. в сателлитных клеточных линиях с нокаутом AR, предполагает, что SARMs также опосредует гипертрофию мышц посредством действия AR на фибробласты мышц-резидентов, положительных к виментину, вероятно, за счет усиления регуляции передачи сигналов паракринного фактора роста.  Джонс и др. показано, что в модели крыс дексаметазон и кастрация-индуцированной атрофии мышц, как тестостерон и S-23, в САРМ, уменьшается мышечная атрофия. крысы были разделены на четыре группы и дали либо транспортного средства, дексаметазоном (Декс), чтобы вызвать мышечную атрофию, или дексаметазон плюс тестостерон или S-23. активность внутриклеточных путей роста были затем проанализированы.  Лечение тестостероном и S-23 в модели Dex блокировало дефосфорилирование и, таким образом, инактивацию белков в каскаде киназ PI3/Akt. Эти сигнальные пути участвуют в клеточном росте и синтезе белка и регулируют выработку нижестоящих мишеней, включая mTOR и киназу гликогенсинтазы.  Лечение мышей на основе тестостерона и S-23 на модели Dex также блокировало регуляцию и активацию убиквитинлигаз и других белков, которые увеличивают катаболизм клеток, включая MAFbx, MuRF1 и FoxO. Общий эффект лечения S-23 и тестостероном заключался в ослаблении катаболических эффектов введения дексаметазона.  Наконец, аналогичный эксперимент был проведен на кастрированных мышах, чтобы оценить, может ли S-23 спасти мышей от мышечной атрофии, вызванной кастрацией.  Лечение кастрированных мышей привело к гипертрофии мышцы ани леватора по сравнению с контролем эугонад, с ослаблением вызванного кастрацией снижения концентрации IGF-1.  Аналогичные результаты наблюдались в мышиной модели иммобилизации задних конечностей. Взятые вместе, эти результаты подтверждают вывод о том, что SARMs может обратить вспять и предотвратить катаболизм, вызванный ятрогенными и болезнями, при минимальном воздействии или благоприятном антагонистическом воздействии на андрогенные ткани.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

SARMs могут быть полезны в лечении рака молочной железы, которые выражают АР. до 85% Эр положительном раке молочной железы и у 95% РП негативном раке молочной железы оставьте АР. АР положительных опухолей связаны с улучшением общей выживаемости и безрецидивной выживаемости по сравнению с АР негативных опухолей. Рецепторы андрогенов при раке молочной железы, вероятно, обеспечивают преимущество в выживании за счет модуляции ER-сигналов, что может снизить риск метастазирования и агрессивного заболевания. В настоящее время на этапе набора персонала проводится клиническое испытание с целью оценки совместной терапии пембролизумабом и энобосармом для лечения AR-положительного метастатического тройного отрицательного рака молочной железы.


ПОЛЕВОЙ ЛИДЕР? - ИСПЫТАНИЯ ЭНОБОСАРМА

 

Сто двадцать здоровых пожилых мужчин и женщин в постменопаузе приняли участие в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы с участием Энобосарма с 5 группами дозирования; плацебо, 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг и 3 мг энобосарма. Первичной конечной точкой была общая сухая масса тела (LBM), а вторичные конечные точки включали физическую функцию, резистентность к инсулину, массу тела и безопасность лекарств. В группе с самой высокой дозировкой (3 мг) у субъектов, принимающих энобосарм, наблюдалось среднее увеличение массы тела на 1,3 кг при снижении массы жира на 0,6 кг. Субъекты, принимавшие энобосарм, также имели дозозависимое улучшение физических функций, измеряемое временем подъема по лестнице, значительное снижение уровня глюкозы в крови и тенденцию к снижению уровня инсулина в крови. в то время как уровень триглицеридов в сыворотке в связи с нарастающими в субъекты, принимающие enobosarm, были дозозависимое снижение ЛВП на 27% в 3мг enobosarm группы. мужчины были также обнаружены существенные, но ожидается снижение связывающего половые гормоны глобулина (SHGB), но никаких изменений в свободный тестостерон, дигидротестостерон, эстрадиол, ФСГ или ЛГ уровней. У женщин наблюдалось аналогичное снижение уровня SHGB, но со значительным снижением уровня ЛГ и ФСГ. Не наблюдалось изменений общего билирубина, ГГТ или щелочной фосфатазы при любой дозе энобосарма, но небольшое повышение гемоглобина и транзиторное повышение АЛТ наблюдались у 8 пациентов, 7 из которых разрешились к концу 12 недель.
Второе рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое II фазе исследований оценивали применение enobosarm у 159 пациентов с онкологическими заболеваниями-обзоры кахексия. мужчин и женщин в постменопаузе с раком и за 2% потери веса в течение 6 месяцев были рандомизированы принимать плацебо, 1 мг или 3 мг на enobosarm за 113 дней. Как в группах 1 мг, так и в группах 3 мг наблюдалось увеличение LBM с уменьшением времени подъема по лестнице.
Учитывая эти результаты, профилактики и лечения атрофии мышц у онкологических больных (мощность) испытаниях, два идентичных рандомизированных двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3 были предназначены для оценки способности enobosarm для профилактики и лечения кахексии у пациентов с 3 и 4 стадия немелкоклеточного рака легких. Тем не менее, оба процесса не соответствуют первичным конечным точкам улучшений в лбм и оценки физического функции после показывает смешанные результаты.


SARMs БЕЗОПАСНЕЕ, ЧЕМ ТЕСТОСЕРОН?


Терапия тестостероном (ТТг) в настоящее время является основным методом лечения гипогонадизма и является вариантом лечения кахексии, связанной с раком. Хотя ТТг эффективен при лечении симптомов гипогонадизма, он обладает потенциальными побочными эффектами, которые требуют тщательного мониторинга.  ТТг может привести к гинекомастии из-за ароматизации эстрогена, эритроцитоза, снижения сперматогенеза, угревой сыпи, облысения у мужчин и нежелательных изменений липидов в сыворотке крови, среди других эффектов.
По сравнению со стероидными андрогенами, SARMs, по-видимому, гораздо лучше переносится с небольшим количеством серьезных побочных эффектов. Кроме того, многие из этих доклинических средств могут вводиться в качестве пероральной терапии. Это помогает снизить риск случайного воздействия, как видно на примере местного тестостерона, и может значительно улучшить простоту введения по сравнению с доступными в настоящее время формами ТТг. Как описано выше, лечение Энобосармом привело к небольшому повышению уровня гемоглобина у некоторых пациентов, повышению уровня АЛТ и снижению уровня ЛПВП в сыворотке крови. Другие ранние клинические исследования изучали профили безопасности, фармакодинамику и кинетику нескольких САРМОВ-кандидатов.
GSK2881078, SARM, исследуемый GlaxoSmithKline для роста и силы мышц у пациентов с истощением мышц, был протестирован в двухчастном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 1 фазы повышения дозы для оценки безопасности, фармакокинетики и фармакологических эффектов в небольшой когорте молодых мужчин и женщин в постменопаузе. В целом лечение было хорошо переносимо, при этом наиболее распространенными побочными явлениями были запор, диспепсия и тошнота (3 из 89). У одной женщины-испытуемой развилась макулопапулезная сыпь при биопсии, соответствующей лекарственным реакциям, у двух женщин-испытуемых развились повышенные значения АЛТ в 2-2, 5 раза выше верхней границы нормы во время лечения, а у двух мужчин-испытывали болезненность мышц и повышенный уровень ХК через несколько недель после периода наблюдения. GSK2881078 также был связан со снижением уровня ЛПВП. 
PF-06260414, новый SARM, также участвовал в исследовании фазы I, посвященном безопасности, фармакокинетике и динамике. Исследование было комбинированным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, однократным и многократным повышением дозы, параллельным групповым исследованием 72 здоровых взрослых мужчин смешанной этнической принадлежности. В целом PF-06260414 хорошо переносился, при этом наиболее распространенными побочными эффектами (AEs) были головная боль и повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, а также снижение уровня ЛПВП в сыворотке крови.  Большинство других побочных эффектов считались умеренными (снижение аппетита, УРИ и головокружение), за исключением одного умеренного приступа усталости и одного сильного приступа тревоги, которые привели к прекращению приема препарата.

LGD-4044, новый SARM, был протестирован в плацебо-контролируемом исследовании 76 здоровых мужчин, рандомизированных для лечения плацебо 0,1 мг, 0,3 мг или 1,0 мг LGD-4033 ежедневно в течение 21 дня. В исследовании оценивались безопасность, переносимость, фармакокинетика и влияние LGD-4033 на сухую массу тела, мышечную силу, силу подъема по лестнице и половые гормоны.  В целом LGD хорошо переносился, и частота нежелательных явлений была одинаковой между группами, принимавшими плацебо, и группами, принимавшими дозу. Наблюдалось ожидаемое дозозависимое подавление уровней тестостерона и глобулинов, связывающих половые гормоны, при этом снижение уровня свободного тестостерона наблюдалось только в группе 1,0 мг.  Мышечная масса тела увеличивалась дозозависимым образом, но существенных изменений в жировой массе не наблюдалось.  Уровни ЛПВП также снизились в зависимости от дозы, но уровни липидов и гормонов вернулись к исходному уровню после прекращения лечения. 
Таким образом, клинические испытания показали, что SARMs хорошо переносится с легкими и нечастыми побочными эффектами. В нескольких исследованиях не было выявлено увеличения AEs по сравнению с плацебо. Наиболее последовательными биологическими изменениями, общими для большинства тестируемых соединений, были снижение уровня ЛПВП и временное повышение АЛТ. Известно, что анаболические андрогенные стероиды (ААС), такие как тестостерон, повышают уровень трансаминаз в печени, и поступали сообщения о гепатите пелиоза, холестазной желтухе и злокачественных новообразованиях печени, связанных с их использованием. Ни у одного из испытуемых в вышеуказанных исследованиях не было изменений уровня билирубина, свидетельствующих о холестазе, но у некоторых наблюдалось повышение уровня АЛТ, свидетельствующее о повреждении гепатоцеллюлярной системы. Первоначально считалось, что повреждение печени от ААС связано с индивидуальной реакцией гиперчувствительности, но было показано, что это связано с внутренней прямой гепатотоксичностью ААС в зависимости от индивидуальной восприимчивости, при этом определенную роль играет генетика. Таким образом, еще предстоит выяснить, может ли SARMs представлять риск значительной гепатотоксичности, и необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимосвязи между этими транзиторными повышениями АЛТ и патологическими изменениями печени.
В то время как уровень ЛПВП отрицательно связан с риском атеросклеротического заболевания, фармакологически индуцированное снижение уровня ЛПВП в сыворотке крови не обязательно было связано с изменениями сердечно-сосудистого риска. Индуцированное андрогенами снижение уровня ЛПВП в сыворотке крови может быть вторичным по отношению к усилению регуляции рецепторов-мусорщиков, участвующих в метаболизме ЛПВП.  Кроме того, модели на животных предполагают, что на кардиопротекторные эффекты ЛПВП в большей степени влияет механизм модификации ЛПВП, а не изменения уровней ЛПВП. Таким образом, имеющиеся данные подтверждают, что вызванные андрогенами изменения уровня ЛПВП в сыворотке крови не обязательно эквивалентны исходному уровню низкого ЛПВП. Учитывая, что введение SARM, по-видимому, снижает ряд факторов сердечного риска, таких как чувствительность к инсулину и триглицериды, необходимы долгосрочные исследования для определения влияния хронического лечения SARM на сердечно-сосудистый риск. Также предпринимаются усилия по разработке SARMs, поддающихся трансдермальной доставке, с целью максимизации местных концентраций и минимизации системных побочных эффектов, таких как снижение уровня ХС ЛПВП за счет связывания AR в печени. 


ВОЗМОЖНОСТЬ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЙ


Анаболические эффекты SARMs и отсутствие у них андрогенных побочных эффектов сделали их очень интересными для сообщества бодибилдинга и создают потенциал для злоупотреблений среди конкурентоспособных спортсменов. К сожалению, несмотря на отсутствие одобрения FDA, многие из SARMs, упомянутых в приведенных выше исследованиях, доступны для покупки онлайн, хотя неясно, насколько проверяемы их источники. Форумы с руководствами для начинающих пользователей (по таким темам, как получение и интерпретация результатов анализа крови) и ссылками для покупки легко доступны, а также широко делятся анекдотическим опытом и советами. В 2008 году Всемирное антидопинговое агентство запретило SARMs в спорте, сославшись на их потенциальную возможность злоупотребления. Исследование, спонсируемое правительственными антидопинговыми организациями в Европе, использовало масс-спектрометрию для выявления S-4 (андарина) и химически связанных примесей в добавках, продаваемых онлайн, что позволяет предположить, что эти интернет-магазины предоставляют биологически активные добавки SARMs в своих добавках.
 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 
AR - это сложный сигнальный аппарат, оказывающий важное влияние на развитие, рост и поддержание тканей. В то время как стероидные гормоны имеют ценное клиническое применение, их широко распространенная активация рецепторов AR вызывает побочные эффекты, ограничивающие лечение. Как и предыдущие СЕРМы, SARMs и их селективность к тканям демонстрируют потенциал революционизировать лечение многих изнурительных заболеваний. В зависимости от их химической структуры SARMs могут действовать как агонисты, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты AR в различных тканях. Результаты недавних клинических испытаний показали неоднозначные, но многообещающие результаты, и фундаментальные исследования продолжают выдвигать идею о том, что SARMs может быть мощным и эффективным средством лечения широкого спектра заболевани<
11.10.2021